核酸产业园，并不做核酸检测

此核酸非彼核酸

作者 | 布朗

编辑 | 陈莹

前阵子，“上海首个核酸产业园即将开工”的消息，引发了广泛关注。

一说到核酸，现在人们便立刻想到新冠核酸检测等疫情相关内容。但根据《证券时报》援引上海奉贤区相关部门的回应，此“核酸”非彼“核酸”。“（该产业园）和疫情毫无关联，是发展基于RNA（核糖核酸）开发各种疫苗及药物的生物医药产业。”

核酸产业园规划图 （图源：上海奉贤）

根据公开资料，核酸药物的研发主要保括小核酸药物和mRNA（信使核酸）两大类。作为生物医药产业在癌症和流行病防治中具有突破性意义的新赛道，昆山早在2008年便已建设小核酸及生物医药产业园。而此次成为舆论焦点的上海奉贤“东方美谷·生命信使”核酸产业生态圈特色园区，则在2021年便已揭牌。

浏览目前已入驻该产业园的企业名单，斯微生物亦赫然在列。这家企业以“新冠国产mRNA疫苗研发赛道上的‘上海选手’之一”而被广泛知晓，昭示着全球肆虐的新冠疫情与mRNA技术研发之间自然发生的轨道交叠。

2021年3月25日，斯微生物联合中国疾病控制中心、同济大学附属东方医院合作研发的针对预防新型冠状病毒肺炎的mRNA疫苗Ⅰ期临床试验在树兰（杭州）医院正式启动。（图源：知识产权律师）

谈“新冠”色变的今天，在巨大的防疫需求之下，全球药物研发的“旧世界格局”被骤然改变。那么，mRNA产业现状如何？

下一个风口？

2020年底，美国FDA批准了两款mRNA新冠疫苗上市。

2021年全年，辉瑞/BioNTech的mRNA新冠疫苗Comirnaty销售额高达369亿美元，成为制药史上销售最快的药物。莫德纳开发的mRNA新冠疫苗Spikevax则吸金177亿美元，力助该公司从亏损状态实现强势反弹。

图源：制药在线（上下滑动查看更多）

而根据两家公司披露的财报，获得这样的营收业绩却并未花费它们太多的销售投入。

小米创始人雷军曾说过这样一句话：“站在风口上，猪都会飞”，用以阐述创业成功的本质是找准赛道、顺势而为。以2020年为分水岭，辉瑞和莫德纳的煊赫之势，引发大量资金和人力向核酸产业聚集。

mRNA公司如雨后春笋般快速涌现。据《财经·大健康》不完全统计，目前至少有十多家企业在研发mRNA新冠疫苗。

而据医药魔方数据显示，2021年全球有18家mRNA企业共获得超20亿美元融资。

图源：医药魔方

同时，头部效应也十分显著。

江南智造总局（ID: changsj001）注意到，作为新冠疫情期间崛起的mRNA技术热潮的直接受益者，2019年才在苏州诞生的艾博生物是2021年全球融资金额最高的公司——短短几个月中，C轮和C+轮融资共筹集到了10亿美元的私人资金，约占2021年所有私人公司筹资总额的3.5%。

《财经·大健康》采访的一位投资人坦言：“放到现在，这个估值水平在一级市场，几乎完全不可能融到。”

这是否意味着，mRNA技术已经发展成为新的风口？

但产业和资本都坦然承认，mRNA疫苗的狂飙突进并不符合产业发展和技术积累的自然逻辑。“这个行业就是过去两三年一下子被催熟的。”海昶生物总裁、创始人赵孝斌曾对《财经·大健康》如此表示。

何出此言？

从全球来看，1961年发现的mRNA从2020年“翻红”至今，并没有产生新的技术突破，还是在“吃老本”。在新冠这个巨大的应用场景出现之前，对mRNA技术的构想，在于可以快速根据患者个性化信息，设计精准的肿瘤治疗药物。

然而，目前全球还没有任何一款mRNA肿瘤药物上市。

据咨询公司沙利文统计，截至2022年5月，全球mRNA药物进入临床管线的共有56个，约40%还处于临床I期阶段。进度最快的德国拜恩泰科公司，其癌症疫苗目前还处于II期临床试验。

图源：弗若斯特沙利文

一个共识是，在新冠意外带来的这波疫苗热度下去之后，下一款mRNA产品不可能再如此快速获批，重新回归医药技术研发数年甚至十数年才能上市的正常轨道，是必然的事情。

从国内来看，“匆忙上车”的情况十分普遍，甚至有些混乱。

据《财健道》不完全统计，2020年年初，意欲进军mRNA新冠疫苗的本土企业多达十余家。到今天为止，至少6家已经“弃赛”。

其中，有原本声称3个月即可完成投产的华大基因子公司华大吉诺因，还有先后与天境生物、康泰生物、君实生物、欧林生物签署合作协议，因“一女四嫁”引发热议的嘉晨四海。

大浪淘沙，只有艾博生物（与沃森生物和和解放军军事科学院合作）、复星医药（BioNTech新冠疫苗“复必泰”在大中华区的独家研发和经销商）、斯微生物以及丽凡达生物，这四家进入比赛中程。

但曾获西藏药业高调“联姻”并带动股权暴涨的斯微生物，在2021年3月25日正式启动一期临床6个月后，却失去了投资方的战略合作，转为股权投资。无独有偶，同期启动临床试验的丽凡达生物，也遭遇了撤资变故。

看起来好不热闹，但能入围决赛圈者，其实尚寥寥无几。

mRNA疫苗 vs 灭活疫苗

对mRNA技术的发展前景，从当前开发力度最强的新冠mRNA疫苗入手，或可作一观。

第一个问题就是，国内已有成熟的新冠灭活疫苗上市，与mRNA疫苗相较，孰优孰劣？

一向热衷拥抱未来性技术的马斯克曾如此形容mRNA疫苗：“mRNA代表了医学的未来。你可以使用mRNA治疗一切……甚至可以变成蝴蝶。”

这话虽然听着“带感”，却未切中实际优点。更明确的解释来自央广网对复星医药全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民的采访，认为体液免疫和T细胞免疫共同起作用的双重免疫机制、不含任何病毒成分的纯合成疫苗带来的安全性是mRNA疫苗的比较优势。

复星医药全球研发中心总裁兼首席医学官回爱民

但也要看到，mRNA疫苗并不具有“一边倒”的绝对优势。

易降解、不稳定是mRNA疫苗的一个严重弱点。因此，保护mRNA进入细胞的脂质纳米颗粒（LNP）及其递送技术的好坏就成为了限制mRNA疫苗有效发挥作用的卡脖子瓶颈。

而根据2021年8月香港中文大学的研究，虽然灭活疫苗诱导中和抗体的效果总体弱于mRNA疫苗，但其亦可诱导细胞免疫。后者虽然不怎么防感染，但可以有效防重症和死亡。对比单一依靠抗体免疫的mRNA疫苗这个“单项高分选手”，则有着综合实力均衡的优点。

对比之下，面对不断变种的新冠病毒，mRNA疫苗的抗体免疫效果则在“打折扣”。一篇《自然》论文给出了一个不怎么乐观的结论：在一项小型研究里，无论是Moderna的mRNA疫苗，还是辉瑞/BioNTech的mRNA疫苗，其诱导产生的抗体对变异病毒的中和活性都呈小幅下降。

可见，mRNA疫苗和灭活疫苗面对新冠可谓可有千秋，并不能武断地论定孰高孰低，而应当博采众长。

根据上游新闻的报道，钟南山院士提出的防疫接种方案，便是在两针灭活疫苗接种以后，再加混打第三针mRNA异种疫苗。14-30天后，预防重症率达97.3%的同时，预防感染率可提高至92.7%。

钟南山建议可使用异种疫苗作为序贯接种

国内 vs 国外

第二个问题：一些自媒体对国产mRNA新冠疫苗的研发之路，冠以“处境尴尬”的评价。这样的看法是否属实？

据江南智造总局（ID: changsj001）观察，就研发和上市的速度来看，辉瑞和莫德纳的新冠疫苗均已在2021年上市，并实现了巨额销售量。而国产mRNA新冠疫苗赛道的选手中速度最快的艾博生物/沃森生物在2021年9月才陆续在国内和墨西哥、印尼等海外国家展开多中心临床III期，并在广西柳州展开2000人的mRNA疫苗序贯试验。

但根据澎湃新闻报道，4月21日刊发于肝病领域国际权威期刊《肝病学杂志》的德国临床研究发现，辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。

为什么以安全著称的mRNA疫苗会出现这种潜在危害？

根据亿欧网，昆山杜克大学生物学副教授黄林峰指出，美国是在辉瑞新冠疫苗的临床数据并不完美、副作用明显的情况下，加速了审批流程。显然，政治因素在海外新冠mRNA疫苗的开发中起了“金手指”的作用，而掩盖了可能发生的问题。

医药魔方提供的信息也显示，即使同为美国本土企业，相比莫德纳，发展历史更加悠久的辉瑞在美国经营着更为深厚的政府关系，这为其在特殊时期调动公共资源提供了便利。对比莫德纳开发疫苗时经常面临供应链不稳定，拜登政府特许的《国防生产法》（Defense Production Act，DPA）就为辉瑞快速采购所需设备起了保驾护航的作用。

前浪虽快，但有时后浪更高。

据学术公众号《生物世界》对艾博生物创始人＆CEO 英博的采访，艾博生物开发mRNA疫苗ARCoV具有出色的稳定性，可在正常冰箱温度下（2-8℃）长期保持稳定（至少6个月），为mRNA疫苗向公众的应用提供了极大的便利。

相比之下，莫德纳的mRNA疫苗需要在-20℃下保存和运输（在2-8℃稳定30天），而辉瑞运用BioNTech技术开发的mRNA疫苗更是需要在-70℃下保存和运输运输（在2-8℃稳定5天）——无疑增加了疫苗保存和运输的难度和成本，不利于疫苗的向更多地区的应用。

图源：生物世界

而面对“断供风险”，据E药经理人的报道，国内不少生物制药公司已在质粒合成、mRNA合成、脂质体包裹、疫苗成品等环节探索关键物料的国产替代和关键设备的国产替代。

譬如文章开头，进驻上海核酸产业园的斯微生物，已与国内设备商自主研发出高通量的微流控设备，用于mRNA药物大规模生产的关键步骤。而在这方面，即使是辉瑞所用的微流控设备——碰撞喷射混合器，也要受到国外专利的制约。

mRNA技术的全球赛跑还未到终点。冠军花落谁家，还需拭目以待。

参考资料：

[1] 上海核酸产业园开工在即，相关信息去年已发布，与疫情无关，证券时报

[2]中国还没有生产出新冠mRNA疫苗 资本却已在撤退，财经大健康

[3]复星医药or沃森生物：国产mRNA新冠疫苗何时能打上？财健道

[4]独家专访复星医药回爱民，央广网

[5]钟南山：第三针接种异种疫苗，预防新冠感染率可以大幅提高，上游新闻

[6]德国最新临床研究：辉瑞mRNA疫苗可能引发自身免疫性肝炎，澎湃新闻

[7]368亿美元 vs 177亿美元：辉瑞新冠疫苗为何吊打Moderna？医药魔方

[8]首个国产mRNA疫苗1期临床试验结果公布，效果良好稳定性更高，生物世界

[9]mRNA迎风口，两巨头市值超2600亿美元，辉瑞或靠它重回top1，中国军团强势崛起，E药经理人

作者为南风窗长三角研究院研究员 

排版 | Danielle

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